Цель рабочей группы – обеспечивать распространение современных знаний об эндокринных заболеваниях с помощью мультидисциплинарного подхода со стороны эндокринологов, онкологов, радиологов, врачей ультразвуковой диагностики и других специалистов, заинтересованных в лечении данной патологии.
Некоторое время назад рабочая группа Международного Фонда Остеопороза и Европейского Общества по Кальцифицированным Тканям (МФО-ЕОКТ) создала рекомендации скрининга приверженности к лечению бисфосфонатами (перорально) с использованием маркеров ремоделирования кости с ограничениями на решения, выносимые на клиническом уровне. Руководство указывает на то, что приверженность к лечению может быть отслежена с использованием наименее значимых изменений в маркерах ремоделирования или с использованием среднего геометрического значения референсных интервалов для женщин в пременопаузе. Рекомендации базируются на результатах исследования TRIO – параллельного рандомизированного контролируемого интервенционного исследования сравнения трех бисфосфонатов, которые обследуемые получали в течение двухлетнего периода. Примечательно, что рекомендации от МФО-ЕОКТ относительно использования наименее значительных изменений в качестве способа скрининга основаны на пациентах, для которых не была объективно доказана их приверженность к лечению на протяжении первых 13 недель лечения. Согласно опубликованным данным, наименее значимые изменения были рассчитаны на основании сведений обо всех пациентах, участвовавших в исследовании TRIO. Общество Эндокринологии (https://www.endocrine.org/) также недавно опубликовало рекомендации относительно ведения пациентов с остеопорозом. В руководстве отмечено, что маркеры ремоделирования костной ткани могут быть использованы как альтернатива сканированию костей с целью оценки минеральной плотности и отслеживания эффекта проводимой терапии, наряду с чем руководство ссылается на доказательства, обнаруженные при проведении исследования TRIO. Рекомендованный интервал между повторением сканирования костей позвоночника и бедра составляет от 1 до 3 лет, так как значительное изменение плотности костей происходит в течение достаточно длительного периода времени. Более того, не существует чётких границ для обозначения хорошего ответа на терапию или приверженности к лечению. В отличие от изменения плотности костей, изменения в маркерах ремоделирования костной ткани происходят гораздо быстрее. Общество Эндокринологии при этом не предлагает использовать какие-то конкретные маркеры ремоделирования кости.
В исследовании TRIO уровень маркеров ремоделирования кости, включая (1) С-телопептид коллагена I типа (CTX), (2) N-mid остеокальцин, (3) N-пропептид интактного коллагена I типа (PINP), (4) алкалиновую фосфатазу кости и (5) N-телопептид коллагена I типа в моче (выраженный в виде соотношения к креатинину в моче), были измерены до начала исследования, в точке 1 (за неделю до начала), в точке 2 (неделя 0), а затем на 1, 2, 4, 12, 13, 48 и 96 неделях после начала перорального приёма бисфосонатов. Наименее значительные изменения (также известные как “критическая разница” или “значение базовых изменений”), определяемые как наименьшая разница между последовательными результатами лабораторных тестов, и которые связаны с реальными изменениями, происходящими у пациентов, в маркерах ремоделирования кости у пациентов, перорально принимающих бисфосфонаты, были обнаружены в паре измерений на 12-ой и 13-ой неделе после начала терапии. Кроме того, сообщаются и референсные интервалы для маркеров ремоделирования костной ткани для женщин в пременопаузе. Однако авторы статьи настаивают, что концепция биологической вариативности была некорректно применена в исследовании TRIO для определения минимального значительного изменения. Более того, авторы демонстрируют, что выбор средней точки референсного интервала, как цели для оценки ответа на терапию, не является ни специфичным, ни чувствительным для определения тех пациентов, которые ответили на терапию. Необходимо интерпретировать результаты исследования TRIO корректно и пересмотреть мониторинговые критерии для маркеров ремоделирования костной ткани для того, чтобы избежать неверных стратегий ведения данной группы пациентов. Минимальное значительное изменение математически выражается формулой Z×√(2×(CVi2 +CVa2)), где CVi – биологическая вариация конкретного пациента и CVa – лабораторная аналитическая вариация, а Z –стандартизированная оценка (z-оценка), которая связана с ожидаемой вероятностью изменений, направленных в одну или две стороны. По сложившейся традиции Z×√22 сокращается до коэффициента 2.77 для расчёта наименее значительных изменений, направленных в две стороны, с 95% вероятностью и использованием z-оценки, равной 1.96. Наименьшее значительное изменение, определённое в процессе исследования TRIO, было рассчитано посредством логарифмической трансформации полученных данных, содержащих CVi и CVa. Z-оценка (то есть 1.96) была выбрана для изменений, направленных в разные стороны (для снижения или увеличения), когда направление изменений не может быть предсказано. В результате подсчитанное значение наименее значительных изменений было ошибочно слишком большим. На практике из-за того, что направление изменений для пациентов, которых лечат бисфосфонатами (перорально), заранее известно (снижение, поскольку причина для мониторирования результата антирезорбционной терапии заключается в том, чтобы продемонстрировать эффект от лечения, который будет подтверждаться значительным снижением уровня маркеров ремоделирования кости), значение z-оценки 1.65 будет более верным для использования в расчётах и получения верного значения снижения уровня маркеров ремоделирования кости с 95%-ой вероятностью. Использование z-оценки 1.96 приводит к ошибочно завышенному значению наименее значительных изменений. При подсчёте наименее значительных изменений предпочтительнее использовать CVi здоровых добровольцев, чем пациентов, которые принимают бисфосфонаты перорально, так как в первом случае этот показатель более близок к показателю пациентов, не подвергавшихся терапии (с низкой приверженностью к лечению). Иными словами, ответ после лечения, который перекрывает физиологические колебания у пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, будет более показателен в качестве индикатора ответа на терапию (или приверженности к ней). Биологические вариации маркеров ремоделирования кости были описаны у здоровых субъектов и собраны в единый массив ранее (https://www.westgard.com/biodatabase-2014-update.htm). Здесь они использованы для пересмотра подсчётов, приведённых ниже. Важно отметить, что использование наименее значимых изменений, полученных на группе пациентов с высокой приверженностью, будет ошибочно исключать 2.5% пациентов с приверженностью к лечению из единой группы, а не пациентов, которые либо не подвергались терапии вообще, либо имели низкую приверженность к лечению, как указывалось в руководстве от МФО-ЕОКТ.
Более того, CVa маркеров ремоделирования кости зависит от используемых лабораторных методов, что также ограничивает обобщаемость значений наименее значительных изменений, которые включают в себя CVa той лаборатории, которая участвовала в исследовании TRIO. Наименее значительные изменения (НЗИ) с использованием пересмотренной z-оценки (1.65) и CVi от здоровых добровольцев и стратифицированные по отдельным CVa представлены в таблице 1.
Таблица 1. Оригинальные НЗИ маркеров CTX и PINP по версии исследования TRIO и пересмотренные НЗИ с использованием z-оценки 1.65 для однонаправленного изменения (снижения) для разных лабораторных аналитических вариаций (CVa).
|
Маркер ремоделирования кости
|
НЗИ по данным исследования TRIO, %
|
CVi, %
|
CVa, %
|
Пересмотренные НЗИ, %
|
|
CTX
(С-телопептид коллагена I типа)
|
56
|
10.6
|
5
|
27
|
|
10.6
|
7
|
30
|
|
10.6
|
10
|
34
|
|
10.6
|
12
|
37
|
|
10.6
|
15
|
43
|
|
PINP
(N-пропептид интактного коллагена I типа)
|
38
|
3.7
|
5
|
14
|
|
3.7
|
7
|
18
|
|
3.7
|
10
|
25
|
|
3.7
|
12
|
29
|
|
3.7
|
15
|
36
|
НЗИ = Z × √(2 × (CVi2 + CVa2)), где CVi - это биологическая вариация конкретного пациента.
Здесь обновление анализа направлено на CTX и PINP, так как они рекомендованы для анализа МФО и Международной Федерацией Клинической Биохимии и Лабораторной Медицины. Важно отметить, что эти показатели ассоциированы с 5% вероятностью классифицирования пациентов, не проходивших терапию, как пациентов с произошедшей редукцией, которая преобладала над НЗИ (то есть это ложно-положительная ошибка). Эта таблица поможет отдельным медицинским центрам в выборе НЗИ, которые будут полностью отражать фактические результаты конкретных лабораторных методов, которые были использованы во время анализа. С использованием этой таблицы НЗИ для CTX и PINP для аналитических методов (оба с CVa ~7%), использованных в исследовании TRIO, будут равны 30% и 18%, соответственно. Они гораздо меньше, чем НЗИ, представленные в оригинальном исследовании. Когда пересмотренные НЗИ были приложены к популяции из исследования TRIO, уровень ответа стал следующим:
CTX:
- ибандронат – 98% (48/49);
- алендронат – 100% (50/50);
- ризедронат – 94% (44/47) – в сравнение с предыдущими показателями 84, 98 и 78%, соответственно.
PINP:
- ибандронат – 100% (50/50);
- алендронат – 98% (49/50);
- ризедронат – 9964% (45/47) – в сравнение с предыдущими показателями 94, 82 и 75%, соответственно.
В целом, пересмотренные значения НЗИ показывают значение специфичности (истинно отрицательный результат) 95% и чувствительности (истинно положительный результат) от 94 до 100% на основании данных исследования TRIO. Высокая чувствительность была достигнута с использованием пересмотренной (более конкретной) z-оценки и CVi, которые более подходили для конкретных лабораторных скрининговых тестов.
Существует несколько важных моментов касательно использованных методов. Во-первых: предполагается, что биологическая вариативность маркеров ремоделирования костной ткани у здоровых людей будет похожа на таковую у женщин в постменопаузе. Обоснованность этого предположения требует дальнейших исследований и подтверждений. Во-вторых: при интерпретации результатов исследования маркеров ремоделирования костной ткани необходимо соблюдать осторожность. Практикующие врачи должны также предполагать наличие других заболеваний, которые могут влиять на уровень маркеров ремоделирования кости (например, недавний перелом) перед тем, как оценивать результаты лабораторных исследований в пользу низкой приверженности лечению. Важно подчеркнуть, что интерпретация результатов исследования маркеров ремоделирования кости является в некоторой степени субъективной оценкой, и она должна соотноситься с клинической историей пациента и результатами его обследования, а не быть рутинной статистической задачей. Авторы дают читателю ссылку к обзору на данную тему (https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/178/1/EJE-17-0585.xml). Наконец, аналитическая вариабельность вследствие различий в разных сериях наборов для исследований маркеров ремоделирования костной ткани также является важным пунктом для дискуссии. Врачи предпочитают выбирать CVa, лучше всего отражающий лабораторные методы, которые используются на практике, с целью выбора оптимальных НЗИ.
В заключение необходимо сказать, что измерение уровня маркеров ремоделирования костной ткани является удобным и чувствительным методом для оценки приверженности к лечению среди пациентов, которым назначена пероральная терапия бисфосфонатами. Однако, следует с осторожностью подходить к выбору соответствующих критериев для интерпретации результатов обследований с целью формирования обоснованного медицинского заключения. Важно подчеркнуть, что в идеале маркеры ремоделирования костной ткани должны быть измерены в точке до начала терапии для того, чтобы было возможно заметить и оценить изменения, которые возникают в ходе терапии.
Дата публикации: 25.08.2020
